抗呼吸道合胞病毒感染“真空”待补

　　 　　根据世界卫生组织（WHO）的定义，呼吸道合胞病毒感染是一种传染性病毒疾病，为婴儿及幼儿所患严重呼吸道疾病中最重要的一种病因。该病症的主要表现为支气管炎、肺部小气道炎症或病毒性肺炎。

　　 　　在发达国家，呼吸道合胞病毒已成为导致婴儿住院的首要病因，但至今尚未有能够预防该病的疫苗。目前只有两种药物（帕利珠单抗和利巴韦林）可供患者选择，而这两种药也存在着极大的缺陷。

　　 　　呼吸道合胞病毒药物未能满足临床需求，为全球各国的卫生保健系统带来了极大的负担。许多儿童在出生后的第二年即感染呼吸道合胞病毒，在早产儿、幼龄儿童、老年人身上，感染的症状更加严重，这些症状包括喷嚏、咳嗽、发烧和喘鸣。婴幼儿感染该病毒可能会引发肺炎以及严重的呼吸问题，在少数病例中可能具有致命性。

　　 　　WHO数据显示，全球每年的呼吸道合胞病毒感染者约有6400万例，16万例死亡。战胜呼吸道合胞病毒所面临的种种挑战主要缘自该领域的研究工作基础薄弱。不过，随着阿斯利康医学免疫公司和美国生物制药公司诺瓦瓦克斯的疫苗候选物的研发，该领域的前景似乎也并不昏暗。此外，尽管抗病毒药物的研发正处于早期阶段，但具有良好的潜力。

　　 　　治疗途径有限

　　 　　目前，市场上治疗呼吸道合胞病毒感染的药物只有帕利珠单抗和利巴韦林。

　　 　　Synagis（palivizumab，帕利珠单抗）是1988年医学免疫公司（已被阿斯利康收购）开发，获得美国食品药品管理局（FDA）批准治疗传染性疾病的首只单克隆抗体。然而，帕利珠单抗仅用于高风险的儿童患者严重下呼吸道疾病的预防，并不能用于治疗已经患有这种疾病的儿童，也不能完全阻止呼吸道合胞病毒的感染。呼吸道合胞病毒是一种RNA病毒，包膜由F和G糖蛋白组成，分别参与融合、粘附。因为帕利珠单抗半衰期是20天，所以每月注射一次，第一次必须在呼吸道合胞病毒感染季节开始即11个月之前。常规疗程为5次。它是一种人类单克隆IgG抗体，特异性抑制呼吸道合胞病毒的F蛋白A抗原位点上的抗原决定簇，通过抑制病毒的复制并直接中和病毒发挥作用。体外研究表明，帕利珠单抗的抗病毒活性比呼吸道合胞病毒免疫球蛋白高20～30倍。IgA单克隆抗体HNK220抑制呼吸道合胞病毒的F糖蛋白，动物实验证实有明显抗病毒作用，临床研究亦取得一定进展，与IgG型抗体相比，HNK220更接近呼吸道自然产生的抗体形式，较少参与炎症过程，因此疗效更好，基本无副作用，研制成功后，能取代IgG型单克隆抗体防治呼吸道合胞病毒感染。

　　 　　2008年，帕利珠单抗的销售额超过12亿美元，成功跻身“重磅炸弹”药物之列，虽然近年来销量略有下降，但仍保持在10亿美元左右（见图1）。2012年上半年其销量达到4.39亿美元，比去年同期的4.56亿美元略有下降。目前，注射用帕利珠单抗正由阿斯利康的国际分销商雅培进行进口申报。

　　 　　利巴韦林是一种人工合成的化学物质，由ICN制药公司在1970年首次合成。ICN制药公司在1980年推出利巴韦林吸入剂，用于呼吸道合胞病毒感染的儿童治疗。FDA于1998年批准利巴韦林联合干扰素治疗丙型肝炎。

　　 　　利巴韦林是目前治疗呼吸道合胞病毒感染唯一有效的化学药。动物实验结果发现，若以气雾形式给予适当的剂量，可使肺和鼻中的呼吸道合胞病毒滴度减少，药物能直接到达细小支气管，而其他方式给药则很难获得治疗浓度。通常将浓度为20mg/ml的利巴韦林装入能够持续产生均匀薄雾的气雾发生器中，通过帐状物或氧面罩每天持续给药12～18小时，一般疗程为3～5天。在治疗48～72小时后，患儿的临床症状可明显改善。同时，该药气雾治疗能减少机械通气、供氧和需监护的时间，并能显著降低具有高危指征患者呼吸道合胞病毒感染的病死率。高危指征患者指有严重先天性心脏病（包括肺动脉高压）、支气管肺发育不良及其他慢性肺疾病，免疫缺陷或正在使用免疫抑制剂治疗的患儿，以及早产儿中孕周小于37周者和患有其他严重疾患的幼儿等。

　　 　　目前国内已有利巴韦林上市，如利巴韦林滴鼻液、吸入剂、口服和注射剂型等多种剂型。据SFDA南方所数据显示，2011年国内16个重点城市样本医院利巴韦林用药比2010年下降1/3左右，达到1000万余元人民币（见图2）。