全球抗生素复方制剂研发迎拐点

　　

　　 　　

　　 　　

　　 　　“限抗令”下，不少企业遭受重创，抗菌药物首现负增长。曾经异军突起并占据临床用药不小份额的抗生素复方制剂亦难逃此劫，增速放缓，甚至为负。

　　  

　　 　　尽管耐药率优于单方抗生素，但其临床有效性受到争议，抗生素复方制剂因此受到更严格的管制。抗生素复方制剂将面临怎样的命运？

　　  

　　 　　国外谨慎

　　  

　　 　　在全身抗感染药物子类构成中，β-内酰胺类和其他β-内酰胺类抗菌药占据了绝对份额，是目前全身用抗菌药物中最大的类别。相应地，目前的抗生素复方制剂亦大部分由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成。

　　  

　　 　　自20世纪40年代使用第一种β-内酰胺类抗生素青霉素以来，随着抗生素长期、广泛地使用甚至滥用，导致细菌对抗生素的耐药性逐渐增强，威胁此类抗生素的临床效用。研究发现，最常见的耐药机制是产生β-内酰胺酶，导致β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环水解破坏，从而使此类抗生素失活。

　　  

　　 　　为此，研究者开始寻找酶抑制剂，以解决这一问题。舒巴坦、克拉维酸、他唑巴坦等不可逆的自杀性β-内酰胺酶抑制剂相继问世并应用于临床。与β-内酰胺酶抑制剂联合用药已成为提高β-内酰胺类抗生素临床疗效的重要手段。

　　  

　　 　　1981年，由葛兰素史克成功开发的阿莫西林/克拉维酸钾成为抗生素复方制剂的经典。

　　  

　　 　　不过，针对抗生素复方制剂的研究在世界范围内并非主流。“进行抗生素复方制剂研发的出发点原本是解决耐药性问题。如果盲目大量开发，可能会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性。”一位药监系统人士指出。

　　  

　　 　　国外对开发新的抗生素复方持谨慎态度。发达国家开发的抗生素复方制剂品种一般仅在6种左右，近年来亦鲜见新的品种上市。

　　  

　　 　　国内繁荣

　　  

　　 　　而与国外形成鲜明对比的是，2000年以来，我国自主开发的由β-内酰胺酶抑制剂与头孢类或青霉素类抗生素组成的复方制剂的申报量日益增加，且涉及多种组方、多种配比。抗生素复方制剂研发较为活跃。数据显示，我国的抗菌药物复方制剂达24种之多。“我国抗生素复方制剂发展很快，主要有两方面原因。一方面，日益严重的耐药性问题以及激烈的市场竞争给抗菌药物的开发提出新的挑战，研发一种全新化学结构的抗生素耗资巨大，且周期长、风险高，研发能力较弱的中国制药企业力所难及。

　　  

　　 　　而从剂型改革入手开发新的抗菌药品种则成本较低、周期短、见效快，更多企业选择了开发复方制剂。”前述药监系统人士指出，“另一方面，在连续限价、降价的政策环境下，许多生产企业利用生产复方制剂产品规避限价政策。此外，也有企业生产复方制剂申报新药以获取招标优势。”

　　  

　　 　　抗生素复方制剂相对较高的抗菌活性和较低的耐药率换来了不菲的身价。据了解，复方制剂的价格可达单方抗生素的几倍甚至十几倍。巨大的利润空间驱使企业热衷于复方制剂开发，医院的用药比例也节节高攀。

　　  

　　 　　数据显示，在全身抗感染药物TOP50品种中，哌拉西林/三唑巴坦排和头孢哌酮钠/他唑巴坦钠分别跻身第三位和第六位。

　　  

　　 　　国内美洛西林钠/舒巴坦钠和阿莫西林钠/舒巴坦钠制剂市场亦稳步增长。

　　  

　　 　　健康网数据显示，抗生素复方制剂的用药金额占β-内酰胺类抗生素的比重曾在2005年达到36%，此后该比例虽有所下降，但2010年仍达到27%。抗生素制剂在国内市场的繁荣可见一斑。

　　  

　　 　　增速拐点

　　  

　　 　　抗生素限用的紧箍咒越念越紧，抗生素复方制剂的形势也不容乐观。

　　  

　　 　　一方面，《抗菌药物临床应用管理暂行办法》对医疗机构购用抗菌药物的品种和数量进行了严格控制。其中明确提出，同一通用名称抗菌药物品种，注射剂型和口服剂型各不得超过2种，处方组成相同的复方制剂1～2种，具有相似或者相同药学特征的抗菌药物不得重复采购。

　　  

　　 　　另一方面，从《抗菌药物使用分级管理目录》（征求意见稿）可以看到，大部分的抗生素复方制剂被列入限制使用级和特殊使用级。

　　  

　　 　　一家大型抗生素生产企业公共事务部经理指出，耐酶是影响耐药性的重要因素，所以对复方制剂的管理也会更严格。过多的复方抗生素临床应用可能会诱导严重耐药和新耐药现象。国家对抗生素复方制剂的管理已趋于慎重。

　　  

　　 　　受限用政策影响，抗生素复方制剂增速出现了下降。在去年降幅最大的10个抗菌药品种中，有头孢哌酮/舒巴坦钠和哌拉西林钠/舒巴坦钠。

　　  

　　 　　从相关企业业绩中亦可见一斑。仟源制药2011年报显示，公司实现营业收入3.1亿元，较上年下降2.75%；实现利润总额0.42亿元，较上年下降26.97%。仟源制药称，受国家“限抗”政策的影响，医疗机构对采购抗菌药物普遍持保守与谨慎态度，抗菌药物经销商处于市场观望之中，从而对公司2011年度营业收入及利润产生一定不利影响。其中，占公司营业收入71.79%的抗感染药销售收入同比出现了12.84%的下降。而占公司营收最大比例的两大主力品种为注射用美洛西林钠/舒巴坦钠和注射用阿莫西林钠/舒巴坦钠。

　　  

　　 　　“不在国家医保目录内的复方制剂受到的影响会很大，对于在国家医保目录内的品种、非限制类和限制类的品种影响不大，对特殊使用类的品种影响比较大。”前述业内人士指出：“我国的复方制剂品种远多于国外，有些复方制剂的实际效果还有待验证。这样的复方制剂将面临很大的不确定性。那些国外已有、性价比相对好，且在医保目录内的品种不会受到多大的影响。”

　　  

　　 　　国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所数据显示，美洛西林钠/舒巴坦钠在主流医院市场近两年来一直保持着很高的增长水平，尽管2011年抗生素整体增长水平下滑，美洛西林钠/舒巴坦钠仍保持了22%的增长率，在所有青霉素复合制剂品种中排首位，超出抗生素整体市场增长率一倍多。与此同时，其市场份额也在逐年上升。阿莫西林/克拉维酸钾的市场增长比较缓慢，而阿莫西林/舒巴坦钠受年初发改委440号文降价因素的影响，主流医院购药金额在2011年有所下滑。

　　  

　　 　　“可以肯定的是，抗生素行业正在出现向下调整的趋势，整体市场在下降。复方制剂由于使用上的优越性，还是会增长，只是增速会放慢。”业内人士认为。（作者：王霞）