中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行）

　　根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》、《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的要求，为更好地开展中药注射剂安全性再评价工作，制定本技术原则。

　　 

　　已上市中药注射剂原辅料及工艺研究的目的是为了保证产品质量的均一稳定，保证药品的安全性及有效性。由于已上市中药注射剂研究背景的特殊性，工艺的多样性及所含成份的复杂性，需要具体问题具体分析。本技术原则仅明确了中药注射剂原辅料及工艺研究的一般性要求，应根据具体品种的特点进行有针对性的研究。

　　 

　　已上市中药注射剂用生产工艺、原辅料及直接接触药品的包装材料等应与实际生产情况一致。应明确并固定具体生产工艺参数，其波动应在实际生产范围内。相关资料应能说明已上市中药注射剂能够保证不同批次产品质量的稳定均一。

　　 

　　　　一、原料

　　 

　　（一）中药注射剂的处方组成及用量应与国家标准一致。应提供相关质量标准，如有改变应提供批准证明文件。

　　 

　　（二）中药注射剂处方中的有效成份、有效部位、提取物、药材、饮片等应有法定标准。无法定标准的应建立质量标准，并附于制剂质量标准后。

　　 

　　（三）应采取有效措施保证原料质量的稳定。应固定药材的基原、药用部位、产地、采收期、产地加工、贮存条件等，建立相对稳定的药材基地，并加强药材生产全过程的质量控制，尽可能采用规范化种植的药材。无人工栽培药材的，应明确保证野生药材质量稳定的措施和方法。

　　 

　　1.基原：应提供药材的质量标准，明确并固定基原、药用部位等。药材标准中包含多种基原的，应固定使用其中一种基原的药材。如确需使用多个基原的，应固定不同基原药材之间的投料比例，保证投料用药材质量的相对稳定。

　　 

　　2.产地：应提供产地确定的相关资料。建立相对稳定的药材基地。如确需使用多个产地药材的，应固定源于不同产地药材的饮片之间的投料比例，或采用质量均一化等方法保证投料用饮片质量的稳定，并提供相应研究资料。

　　 

　　3.采收期：应固定药材采收期，如采收期与传统采收期不符，应提供相关研究资料。

　　 

　　4.产地加工：应明确采收加工的方法及条件。

　　 

　　5.贮存条件及期限：应明确药材贮存的条件和期限，必要时提供相关研究资料。应明确药材的包装。药材对包装有特殊要求的，应提供药材包装材料的质量标准。

　　 

　　6.炮制：处方中饮片如确需由其他单位加工的，应提供生产企业资质证明文件，明确所用炮制方法的依据，固定具体炮制条件，明确炮制用辅料的质量标准，并采取必要措施保证饮片质量的稳定均一。药材来源及饮片质量应具有可追溯性。

　　 

　　7.药材生产：药材生产应按规范化种植要求进行，并提供生产全过程质量控制的相关资料，包括药材生产的技术要求、管理制度及措施、生产记录及研究资料等。如采用《中药材生产质量管理规范》（GAP）基地的药材，需提供相关证明文件及合同等。

　　 

　　8.其他：处方中含有效成份、有效部位或提取物的，应提供生产工艺、执行标准和检验报告。经审批使用外购的，还应提供生产企业资质证明文件、批准文号、购货发票、供货协议等。应固定来源，严格进行供应商审计，其生产条件应符合《药品生产质量管理规范》（GMP）要求。应固定生产的具体工艺参数及条件，明确保证质量稳定均一的措施，并提供相关研究资料。

　　 

　　处方含药材以外原料的，应根据具体情况，参照药材的要求提供相关资料。

　　 

　　（四）中药注射剂处方中的药材及提取物等的质量标准应根据质量控制的要求进行必要的完善，如增加指纹图谱、浸出物检查等质控项目，以体现药材和提取物等的特点以及与制剂质量控制的相关性，并保证质量的稳定均一。需根据研究情况，将药材固定基原、药用部位、产地、采收期等后的质量特点体现到质量标准中，必要时可增加如薄层色谱（TLC）斑点特征、指纹图谱的色谱峰特征等指标。

　　 

　　　　二、辅料及直接接触药品的包装材料

　　 

　　（一）中药注射剂用辅料的种类及用量应与相应品种的法定标准相符。直接接触药品的包装材料应与批准的一致。

　　 

　　应列表说明辅料（包括pH调节剂等）的规格（型号）、生产厂、批准文号及质量标准等。列表说明所用直接接触药品的包装材料生产厂、药包材注册证和所执行的包装材料标准。

　　 

　　（二）注射用辅料应固定生产企业，严格进行供应商审计，应提供生产企业资质证明文件、执行标准、检验报告、购货发票、供货协议等，进口辅料还应提供进口注册证。如确需固定多家供应商的，应提供相关研究资料，并说明保证其质量稳定的措施。

　　 

　　（三）注射剂用辅料无药用标准的，应研究建立符合注射用要求的质量标准；有药用标准的，需根据情况按注射用要求对标准进行完善。应加强辅料的质量控制，保证辅料的质量稳定。必要时应进行精制，并提供详细的精制工艺、质量标准及相关研究资料和文献资料。

　　 

　　应说明所用辅料的质量标准及规格。配料时直接加入的辅料应符合注射用要求，其质量标准中一般应包含热原（细菌内毒素）、无菌检查、有关物质等检查项目。

　　 

　　（四）注射剂用直接接触药品的包装材料应固定生产企业，确需固定多家供应商的，应说明保证其质量稳定的措施，并符合国家质量标准的要求。如采用非玻璃材质的包材，或稳定性试验显示注射剂中所含成份有改变的趋势，以及直接接触药品的包装材料与注射剂可能发生相互作用的其他情形，需提供药品与包材相容性研究资料。

　　 

　　　　三、工艺

　　 

　　（一）中药注射剂的生产工艺不得与法定质量标准的【制法】相违背。否则应提供相关的批准证明文件。

　　 

　　1.中药注射剂生产企业应提供生产工艺与法定质量标准【制法】是否相违背的自查结论，如有不一致之处需一一列出。

　　 

　　　　2.以下情形可视为生产工艺与质量标准的【制法】相违背：

　　 

　　（1）工艺路线的改变：如单煎改为混煎；增加中间体高温灭菌步骤等。

　　 

　　（2）工艺方法改变：如普通回流提取改为外循环动态提取；由水提醇沉改为大孔树脂纯化方法；水蒸气蒸馏提取挥发油改为超临界提取等。

　　 

　　（3）关键工艺参数改变：如提取用溶媒种类改变；提取次数、时间的改变；醇沉前相对密度、醇沉含醇量及醇沉次数的改变；灭菌温度及时间的改变等。

　　 

　　（4）辅料改变：如表面活性剂或抗氧剂的种类改变及用量增加等。

　　 

　　（5）生产工艺与法定质量标准的【制法】相违背的其他情形。

　　 

　　（二）中药注射剂应严格按工艺规程规定的工艺参数、工艺细节及相关质控要求生产，并强化物料平衡和偏差管理，保证不同批次产品质量的稳定均一。关键生产设备的原理及主要技术参数应固定。应提供实际生产工艺规程、近期连续5批产品生产记录及检验报告。

　　 

　　1.应提供完整的工艺规程。描述完整的制备工艺，包括工艺路线、方法及工艺参数等。应明确生产规模，工艺参数应不超出规定的范围。应提供中间体的质量标准及质控要求，明确贮存条件及期限等。有效成份及有效部位注射剂需分别撰写原料药生产工艺、注射剂生产工艺。

　　 

　　应提供生产工艺中各单元操作（如提取、浓缩、纯化、配液、过滤、灌封、灭菌等）中使用到的主要设备名称、型号、原理、关键技术参数等。

　　 

　　2.质量标准【制法】中未明确的工艺参数应在实际生产范围内细化固定，如质量标准【制法】项未明确提取加水量的，可在实际生产范围内，固定提取加水量。

　　 

　　在撰写具体品种的申报资料时，可按工艺流程的顺序，分别叙述各单元操作的详细操作过程、工艺参数，说明各辅料用量。以下举例说明几个单元操作需明确的具体内容，供参考。

　　 

　　（1）前处理：应明确药材前处理的方法和条件。明确每个步骤的工艺参数及方法，如浸润加水量、浸润时间、切片厚度；干燥方法、温度及时间；需炮炙的，应明确炮炙方法和条件（注明炮炙的依据），如加热温度、时间、辅料用量等。应明确前处理后原料的质量标准，明确处理后原料的贮存条件及期限等。

　　 

　　辅料及生产过程中所用材料需处理的，应明确处理方法和条件，明确处理后辅料及所用材料的贮存条件和期限等。

　　 

　　（2）提取与浓缩：如提取前采用质量均一化等方法处理后投料的，应明确具体方法；明确提取方法及条件，如提取用溶媒的种类、用量，提取次数，提取温度、时间；明确提取液的贮存条件和期限等。

　　 

　　应明确浓缩方法、浓缩温度及时间的范围，明确浓缩液贮存条件和期限等。

　　 

　　（3）醇沉：明确醇沉用乙醇的浓度，醇沉前浸膏的相对密度（测定温度），醇沉前浸膏的温度；明确搅拌方法和条件，醇沉需达到的乙醇浓度，醇沉静置时间和温度等，并明确醇沉液的贮存条件和期限等。

　　 

　　（4）配液与过滤：明确投料顺序和配液方法，明确过滤方法和条件等。如加活性炭处理的，需明确活性炭用量、处理时间、药液温度等。如采用超滤的，需明确超滤方式、滤材的关键技术参数、超滤条件；明确药液的相对密度、药液温度、pH值；明确超滤液的贮存条件和期限；明确使用前滤材的处理方法和条件及使用后的处理方法和贮存条件等。说明滤膜完整性测试的方法及仪器，提供超滤前后的对比研究资料。

　　 

　　（5）灌封与灭菌：明确灌装方式，灭菌方法和条件，包括灭菌设备、灭菌温度、灭菌时间等。

　　 

　　（三）生产过程中所用材料（如吸附剂、脱色剂、澄清剂、滤材等）应固定来源，并符合药用要求。用于配液的还应符合注射用要求。需要精制的，应详细说明精制方法和条件，并制订相应的标准。

　　 

　　生产过程中所用材料应明确规格、型号、生产厂及所执行的质量标准等。如超滤用滤材需明确规格、生产厂、质量标准（包括滤材的关键技术参数，如材质、孔径及孔径分布、流速、耐压范围、耐温范围、耐酸碱范围等）等。

　　 

　　（四）法定标准中明确规定使用聚山梨酯80作为增溶剂的，其用量应不超过规定的范围，并提供相应研究资料，进行必要的质量控制。

　　 

　　（五）生产工艺过程中应对原辅料、中间体的热原（或细菌内毒素）污染情况进行研究，根据情况设置监控点。应明确除热原（或细菌内毒素）的方法及条件，如活性炭的用量、处理方法、加入时机、加热温度及时间等，并考察除热原效果及对药物成份的影响。应提供相关研究资料。

　　 

　　直接配液用原辅料应进行热原及微生物的污染状况研究，采取措施，减少微生物负荷，降低热原污染的风险。

　　 

　　（六）生产工艺过程中应对高分子杂质进行控制。如采用超滤等方法去除注射剂中高分子杂质（包括聚合物等）的，应不影响药品的有效成份。应明确相关方法和条件。

　　 

　　（七）注射剂生产的全过程均应严格执行GMP相关要求，并采取措施防止细菌污染，对原辅料、中间体的微生物负荷进行有效控制。应采用可靠的灭菌方法和条件，保证制剂的无菌保证水平符合要求（小容量注射剂及粉针剂的微生物存活概率不得高于10-3；大容量注射剂的微生物存活概率不得高于10-6），并提供充分的灭菌工艺研究及验证资料。