中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行）

　　根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，制定本技术原则。

　　 

　　质量可控是中药注射剂安全有效的基础和保障。中药注射剂的质量控制工作包括与中药注射剂相关的所有质量控制工作，如原辅料、药材前处理、制备工艺、包装、贮藏、运输、使用等环节的质量控制等，其质量可控性评价应包括与之相关的全过程的质量控制工作。中药注射剂再评价的质量可控性评价将依据对药学研究资料的评价意见、评价性抽验的报告、生产工艺现场核查结果等作出。本技术原则明确了对药学研究资料中有关质量研究、质量标准研究及稳定性研究资料的一般要求和基本评价，其所遵循的基本原则和目标是保证质量均一稳定、控制已知的安全风险。在实际工作中，应注意根据品种特点和具体情况进行有针对性的工作。

　　 

　　　　一、质量研究评价

　　 

　　注射剂的质量研究是指根据工艺、质量标准和稳定性研究的需要而进行的基础研究。通过质量研究，建立全面系统的质量与风险控制体系和质量保证体系，保证产品质量稳定均一、安全有效。

　　 

　　应根据注射剂质量控制的需要，进行大类成份分析等基础研究，建立合理的检测项目和检测方法，并对产品质量进行检测。

　　 

　　（一）质量研究包含文献研究、化学成份研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法的研究等。

　　 

　　（二）注射剂中所含成份应基本清楚。应对注射剂总固体中所含成份进行系统的化学研究，明确总固体中所含大类成份的种类及占总固体的量。有效成份制成的注射剂，其单一成份的含量应不少于90%，多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异。

　　 

　　（三）应结合产品的安全性、有效性及均一性，进行相关质控方法的研究。

　　 

　　　　二、质量标准研究评价

　　 

　　应根据注射剂质量控制的需要，结合质量研究情况，建立合理的检测项目和检测方法，完善和提高质量标准。

　　 

　　（一）质控项目的设置应考虑到注射给药以及中药注射剂自身的特点，并能尽可能全面地、灵敏地反映药品质量的变化情况。质控项目至少应包括性状、浸出物或总固体、专属性鉴别和含量测定、指纹图谱、微生物等相关指标。

　　 

　　以药材或饮片投料的，为保证质量稳定，应制订中间体的质量标准。

　　 

　　（二）质量标准所用方法应具有充分的科学性和可行性，并经过方法学的验证，符合相应的要求。

　　 

　　如采用分光光度法测定应注意方法专属性的考察。加强样品前处理，合理选择阴性样品，尽可能排除其他成份的干扰；对照品的选择一般应是样品中含有的成份，分子量应适中、含量较高，对照品与样品的最大吸收波长一致等。

　　 

　　（三）制法项应明确各工艺步骤及技术参数，明确所用辅料的种类、规格及用量等。

　　 

　　（四）性状项应描述注射剂的物理性状如颜色、状态等。

　　 

　　（五）应通过对注射剂内各药味的主要成份的鉴别试验研究，选定专属、灵敏、快速、简便、重现性好的方法作为鉴别项目。对于复方制剂，应对处方中各药味研究建立专属性的鉴别方法。

　　 

　　（六）检查项除应符合现行版《中国药典》一部附录制剂通则“注射剂”项下要求外，还应根据研究结果，建立必要的检查项目，如色泽、pH值、重金属、砷盐、炽灼残渣、总固体（不包括辅料）、异常毒性检查及刺激、过敏、溶血与凝聚试验等检查项目，注射用无菌粉末应检查水分。肌内注射用注射剂应设异常毒性、过敏反应等检查项。此外，有效成份制成的注射剂应对主成份以外的其他成份的种类及含量进行必要的限量检查。

　　 

　　检查项目的设立应考虑注射剂安全、有效、质量可控的要求。

　　 

　　对于具体品种的工艺条件下可能存在、而质量研究中未检出的大类成份，应建立排除性检查方法。挥发性成份制成的制剂，应采用挥发性成份总量替代总固体检查。

　　 

　　应建立毒性成份的限量检查项目，限度确定应有充分的依据。

　　 

　　色泽：色差应不超过规定色号±1色号；pH值：同一品种的pH值差异范围应不超过2.0；应对降压物质、高分子物质、聚合物进行研究，并视研究结果及稳定性考察情况列入标准。

　　 

　　（七）原料（药材、饮片、提取物、有效部位等）、中间体、制剂均应分别研究建立指纹图谱。还应进行原料、中间体、制剂指纹图谱的相关性研究。指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成份的信息。注射剂中含有的大类成份，一般都应在指纹图谱中得到体现，必要时应建立多张指纹图谱，以适应检测不同大类成份的需要。经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90%，对于不能体现的成份应有充分合理的理由。指纹图谱的相似程度可采用相似度等指标进行评价，也可根据产品特点以特征峰比例等指标及指纹特征进行描述，并规定非共有峰数及相对峰面积限度等。指纹图谱的比对还可采用对照提取物对照的方法。

　　 

　　（八）有效成份制成的注射剂，主药成份含量应不少于90%。多成份制成的注射剂结构明确成份的含量因品种而异；所测各类成份之和应尽可能大于总固体的80%。

　　 

　　多成份制成的注射剂应分别采用专属性的方法[如高效液相色谱（HPLC）和/或气相色谱（GC）等定量方法]测定各主要结构类型成份中至少一种代表性成份的含量，还应建立与安全性相关成份的含量测定或限量检查方法，如毒性成份、致敏性成份等。

　　 

　　处方药味中含有单一已上市注射剂成份的，应建立其含量测定方法。含量测定项应确定合理的含量限度范围（上下限）。各测定指标的含量范围根据10批样品的实际测定结果来确定，一般应在±20%以内。

　　 

　　多成份制成的注射剂，含测指标的选择应为大类成份含测加单一成份含测，如：某注射剂中含黄酮、皂苷、生物碱等，需要分别建立总黄酮、总皂苷、总生物碱类的测定，还需分别对黄酮、皂苷、生物碱中的单一代表成份进行含量含测（HPLC或GC法等）。

　　 

　　　　三、稳定性研究评价

　　 

　　应对中药注射剂生产涉及的药材、提取物、中间体等进行稳定性考察，并结合流通、应用等环节规定贮存条件及贮藏时间。应提供上市后产品留样稳定性考察及回顾性分析研究资料（包括配伍稳定性等）。

　　 

　　（一）注射剂的稳定性研究应根据处方、工艺及其所含成份的理化性质、药品的特点和质量控制的要求等选择能灵敏反映药品稳定性的指标进行研究。按照完善和提高的质量标准提供至少三批样品的影响因素试验、加速稳定性试验和长期稳定性试验研究资料。应对聚合物、高分子物质、降压物质检查等进行考察。

　　 

　　（二）给药时需使用附带专用溶剂的，或使用前需要用其他溶剂稀释、配液的，应对稀释液种类、浓度及与临床常用药品的配伍稳定性进行研究。

　　 

　　（三）建议对注射液进行冻融试验，确保低温条件下的稳定性。

　　 

　　（四）建议对部分留样产品进行平放、倒置处理，以全面观察内容物与胶塞的相容性。由于容器的密封性对于灭菌/除菌后产品性能的保证具有重要作用，建议稳定性试验中应增加容器密封性的考察。

　　 

　　（五）若采用玻璃以外的包装容器，应提供包装相容性研究资料。

　　 

　　　　四、同品种的质量评价

　　 

　　同品种的质量评价，应按科学、合理的原则，以现有技术条件下公认能达到的较高水平为标准，结合药检机构评价性抽验结果进行评价。