从麝香保心丸的研发和临床应用看中药现代化之路

　　戴瑞鸿　复旦大学附属华山医院

　　编者按：4月25日，由上海市科委主办、上海和黄药业承办的“2009麝香保心丸科技创新及产业化论坛”在上海召开，麝香保心丸“国家重大新药创制”科技专项同时启动。复旦大学终身教授、美国心脏学院院士戴瑞鸿教授就中药现代化理论和麝香保心丸的疗效研究做了精彩发言，本网站攫取内容精华以飨读者。

　　中药现代化思考：立足传统 科学创新

　　提起中药现代化，可从以下三个方面的内容来理解。首先，研究者要遵循传统，这是中药生存的基石。传统不是某些人一蹴而就的，更不可闭门造车。中药现代化不仅源自于传统中医理论精髓，更不能忽视民间老中医方子，虽然个别民间验方的治病机制难以被证实，但其作用是毋庸置疑的。

　　其次，研究者应尊重科学，这是中医长盛不衰的核心。流传至今的有效验方，其科学性要通过现代方法来验证。麝香保心丸上市后，上海的华山医院和中山医院等10家大医院的医生，采用现代临床研究方法对麝香保心丸进行了疗效验证，并与“日本救心丸”进行双盲对照研究，结果均证实该药对冠心病、心绞痛治疗的有效性。以西医理论为指导的临床研究，更阐明了麝香保心丸的扩血管、内皮保护以及促血管新生等作用。研究者在对麝香保心丸的临床观察中发现，很多患者使用一段时间后，心绞痛发生率降低、心血管事件减少，并且停药后这些作用仍存在。研究者通过细胞水平、动物模型研究和人心肌核素显像、正电子发射断层显像技术，发现麝香保心丸具有促进缺血心肌血管新生作用，这是冠心病治疗的又一重要机制。

　　最后，研究者要发扬创新精神，创新精神是新时代的生命力。科学的方法为中药创新开拓了空间。20世纪90年代以来，麝香保心丸被证实有扩张冠状动脉、保护血管内皮、减少心梗面积、预防心室重构等作用。近年来的研究又发现其具有抑制血管壁炎症、稳定易损斑块、促进缺血心肌血管新生的作用。这些科学的研究手段解释了麝香保心丸的作用机制，也让医生逐渐认识到，在冠心病的治疗中，我们完全有可能通过治疗性血管新生、抑制血管炎症、稳定易损斑块以及抑制心肌纤维化等手段，对已有方剂进行筛选或重新组合，进行中成药的二次开发。

　　中药现代化之路：复方用药和组分提取

　　目前，摆在中药现代化面前有两条路，一是复方用药，二是中药有效成分提取。

　　■ 复方用药

　　很多中医倾向于中药的复方用药，因为复方用药强调中医理论的指导作用(即辩证施治)，并强调各种成分之间的配伍特点(君臣佐使)，抵消单味药带来的副作用。中成药基本均是复方制剂，其药理作用研究是在中医药理论指导下，将中医的理论和临床实践相结合。因此中医诊病须辨证施治，了解药物如何配伍使用，以便对“证”。

　　■ 有效成分提取

　　中药现代化之路还包括提取中药有效成分并对其组分进行疗效验证。和黄药业的研发人员采用先进的高效液相色谱(HPLC)技术，对麝香保心丸的指纹图谱做了系统研究，并对麝香保心丸中的麝香、蟾酥、人参、肉桂等七味中药材进行主要成分研究及含量测定，从中分离出95个纯化合物并鉴定出其化学结构。

　　中药现代化展望：均衡发展 殊途同归

　　中药现代化道路应该是宽广的，其所研究的范围、方法也并非是一成不变的。由于在持续十几年的中药现代化探索道路中，一直存在着意见相左的争论，因此我们只有通过更广泛、深入的研究，并开展横向联系、组织大规模、多学科协作的研究，才能促进中药现代化朝着更新的方向发展。

　　在中药使用问题上，我们要贯彻两条腿走路方针。一方面，我们应当允许中药复方研究。中医理论的精华在于辨证施治，注重人体机能的平衡与和谐。与西药相比，中药发挥效果要靠多味药材的相互作用与协调。如果教条地使用西药的标准来衡量传统中药，必然曲解中医药的精髓和灵魂。目前，我们先从一味中药开始，逐步深入地进行系统研究，弄清其药物有效成分及结构，这不失为一种好的研究方法，但绝不能等到我们获悉了所有中药单体或有效成分时，方才开展临床研究。

　　另一方面，对单味药进行疗效验证研究，并提取、分离、纯化其有效成分或单体，进而研制出新药。譬如我们通过对中药丹参的研究，提取出用于治疗冠心病的丹参素、丹参酮，直至现在的丹参多酚酸，这不失为是中药现代化的又一发展方向。虽然研究方向不同，但只要能达到治疗疾病的有效目的就可“殊途同归”。

　　未来中国需要制定自己的中药标准，并得到世界的认可。遵循传统、尊重科学、发扬创新是中药现代化的发展方向。科学技术的日新月异也为中药现代化提供了崭新的思路、方法和机遇。

　　麝香保心丸的研究概况：从理论到实践的飞跃

　　■ 理论基础：“心主血脉”

　　在早期的中西医结合工作中，华山医院的冠心病协作小组提出了“芳香开窍、活血化瘀、宣痹通阳、扶正养阴”的辩证论治方法。在临床实践中，医生着重对活血化瘀治疗理论(代表药物是丹参制剂)以及芳香温通治疗理论(代表药物为麝香保心丸)进行了深入研究。活血化瘀治疗侧重于血液理化性质的改变，主要在“血”;而芳香温通治疗侧重于冠状动脉血管壁的病理变化，主要在“脉”。如果将两种理论结合起来，可能会对冠心病产生更好的治疗效果。

　　《内经》有云“心主血脉”，说明“心”与“血”、“脉”均有密切关系。近年来我们通过“心主血脉”理论，将冠心病发病中以易损血液、易损斑块为表现的易损血管和易损心脏，以及全部病理生理因素作用下的易损患者，高度地统一起来，从宏观上阐明了这些因素的有机联系。

　　■ 组方探索: 7组分

　　1974年，我们开始了麝香保心丸的研究探索之路，在宋代名方苏合香丸的基础上，运用现代药理研究方法，对13味有效成分逐一进行筛选，首先获得冠心苏合丸，但该药仍含朱砂(硫化汞)、青木香(含马兜铃酸)，其中汞可引起体内重金属蓄积，马兜铃酸有肾脏毒性。直到1981年，现有的麝香保心丸的7味药物组方和含量才被确定，我们将有心血管活性的成分保留、药效不明显且有害的成分去除，并采用微粒丸技术，减少冰片含量，加快释药速度。

　　■ 独特疗效：治疗性血管新生

　　麝香保心丸的七味中药都有不同的药理作用，相互配合具有双向调节作用。该药还能用于心肌梗死的急救，这是因为蟾酥作用相当于毛花苷C(西地兰)，可减慢心率;而麝香等扩张血管药物能反射性加速心率，抵消蟾酥的心率减慢作用。

　　麝香保心丸最与众不同之处是其促进治疗性血管新生作用，并通过新生血管建立有效的侧支循环，从根本上改善患者的心肌缺血(如图1)。

　　麝香保心丸的冠心病治疗作用，包括短期快速改善心肌缺血和长期血管保护、促进新生的侧支循环建立以及心肌保护作用。所以在临床治疗中，该药既能快速改善症状，又能在患者长期使用中保障其正常的心肌血供。

　　■ 最新研究：长期服用危险事件减少

　　我们即将在发表于《中西医结合杂志》上的研究表明：在随机、非盲对照临床试验中，冠心病患者服用麝香保心丸(6丸/日)至少6月后，其远期总临床事件、主要临床事件和心绞痛事件可明显减少，全因死亡率、心脑血管疾病病死率、心衰发生率、卒中发生率、需经皮冠状动脉介入术/冠状动脉旁路移植术(PCI/CABG)治疗率也有减少的趋势。

　　目前在临床实践中，麝香保心丸还可用于下列情况：①对硝酸酯类药物耐受或耐药的患者的替代治疗药物;②与硝酸酯类合用，可提高心绞痛缓解效果;③在常规的冠心病治疗基础上(如介入或搭桥术后)，为进一步改善患者症状和预后，可加用其为辅助治疗药物。

　　■ 安全性研究：对肝肾功能无明显影响

　　研究表明，患者长期服用麝香保心丸，其肝肾功能总体水平未受到明显影响(如图2)。回顾麝香保心丸的研发及应用历程：在确定组方时，去除了原方中的青木香(含马兜铃酸)、朱砂(含硫化汞);在临床前安全性评价时，实验大鼠连续三个月服用相当于人用量的3、15、74倍麝香保心丸后，没有出现明显的毒性反应;上市后的临床安全性评价监测了2182例长期使用麝香保心丸的患者，均未出现严重不良反应和事件，对部分连续服用一年者进行了密切随访观察，患者的血、尿常规检查、肝肾功能均无不良改变;而组分之一的蟾酥在体内的代谢时间很短，每天3次的服用方法不会产生蓄积中毒。